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Evaluation du métabolisme

Le métabolisme des xénobiotiques a pour objectif de rendre les molécules plus hydrophiles afin de faciliter leur élimination.
  • Metabolisme invitroLes enzymes de Phase I interviennent dans des réactions d'oxydo-réduction et d'hydrolyse. Les guidances FDA et EMA recommandent d'étudier les cytochromes P450 mais aussi les enzymes AO (Aldéhyde oxydase), FMO (Flavine mono oxygénase), MAO (Mono amine oxydase) et XO (Xanthine oxydase).
     
  • Les enzymes de phase II (UGTs) interviennent dans des réactions de conjugaison des métabolites (générés par les enzymes de phase I) avec du glutathion, du sulfate, de la glycine, de l'acide glucuronique...

Eurosafe propose plusieurs approches avec différents systèmes biologiques (microsomes, fractions S9, fractions cytosoliques, hépatocytes et cellules issues de la lignée hépatique humaine HepaRG™) :

  • Les études de clairance / stabilité métabolique permettent la comparaison de la stabilité métabolique de molécules d’une même série chimique ainsi que l’extrapolation de la clairance (CL) et/ou la comparaison de ce métabolisme dans diverses espèces (humaine ou animales).
  • Le profil métabolique : la détermination du profil métabolique d'une molécule fournit des informations sur son devenir métabolique en présence d'enzymes hépatiques métaboliquement compétents. 
  • L’identification des métabolites : en plus du profil métabolique, l'identification des métabolites observés peut être évaluée après analyse des échantillons (méthodes LC-MS/MS). 

Exemples de résultats

Stabilité métabolique
Schema metabolisme invitro

Principe de calcul de la clairance après une étude de stabilité métabolique                                
AUC= Aire sous la courbe  

Profil métabolique
Metabolite profiling


 

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